Методы генетики. Генетика человека как наука. Ее предмет и задачи Признаки характерные для генеалогического метода

У человека как объекта генетического исследования почти нет никаких преимуществ перед другими объектами.

Напротив, много препятствий, затрудняющих изучение его генетики: 1) невозможность произвольного скрещивания в эксперименте; 2) позднее наступление половой зрелости; 3) малое число потомков в каждой семье; 4) невозможность уравнивать условия жизни для потомства; 5) отсутствие точной регистрации проявления наследственных свойств в семьях и отсутствие гомозиготных линий; 6) большое число хромосом; 7) и самым главным затруднением изучения генетики человека в капиталистическом обществе является социальное неравенство, что затрудняет реализацию наследственных потенций человека.

Несмотря на указанные затруднения, генетика разработала некоторые методы, которые позволяют шаг за шагом изучать наследственность и наследование у человека. Существует несколько методов исследования: генеалогический, цитогенетический, близнецовый, онтогенетический и популяционный.

Следует иметь в виду, что любой признак, независимо от того, является ли он признаком дикого типа, т. е. относится к норме, или связан с каким-либо заболеванием, может служить моделью для изучения наследственности. Оградить человека от наследственных болезней или поражения его наследственности так же важно, как и выяснить наследование нормы. В настоящее время генетические методы разработаны главным образом в отношении морфологических признаков, которые генетически определяются достаточно четко (брахидактилия, альбинизм, дальтонизм, пятнистость кожи и волос и т. д.).

Генетическое исследование психических свойств все еще остается проблематичным, так как для них не найдены элементарные критерии признака в генетическом смысле. Почти все признаки Психической и творческой деятельности человека настолько комплексны и сложны, а также в сильной степени обусловлены внешними, в том числе и социальными, факторами, что генетический анализ этих свойств пока трудно осуществим, хотя наследственная их обусловленность не вызывает сомнения.

Можно сказать, что значительное большинство признаков, характеризующих вид Homo sapiens, может изучаться как количественные и сложные физиологические признаки, т. е. признаки, не проявляющие дискретного характера в онтогенезе. Эти признаки контролируются системой генотипа (полигенно). И пока эта система не разгадана хотя бы на примере просто организованных организмов, проблема признаков поведения остается малодоступной для генетического анализа. Напротив, мутантные признаки, выходящие за границы характеристики видовых признаков, служат хорошими генетическими моделями изучения наследственности и наследования в норме.

На дискретные мутантные признаки нельзя смотреть как на признаки только патологические, якобы не имеющие приспособительного значения. Возможно, что само появление человека с развитыми полушариями коры головного мозга, вертикальным положением тела, дискретной речевой сигнализацией является следствием крупных мутаций. В пользу этого свидетельствует очень

короткий промежуток времени эволюции человека, за который мелкие мутации вряд ли могли накопиться в таком количестве и дать такой значительный эволюционный эффект. Разумный человек для природы столь же «необычен», как домашняя курица, несущая 365 яиц в год вместо 10-15, или рекордистка-корова, дающая 16 тыс. кг молока в год вместо 600-700 кг.

Разделение признаков на нормальные и мутантные применительно к человеку и животным необходимо для познания эволюции человека и патологических явлений.

Совокупность видовых признаков человека и животных определяется системой генотипа, сложившейся под влиянием всех факторов отбора в процессе эволюции. Мутации, пребывающие в гетерозиготном состоянии у человека, по-видимому, так же необходимы, как и у животных, для поддержания их в популяции.

Самым опасным в разработке научных методов исследования животных и человека, особенно его способностей, является антропоморфический момент, т. е. выдача желаемого за действительность.

Генеалогический метод

Анализ наследования человека на основе составления родословной - генеалогии был предложен Ф. Гальтоном.

Генеалогический метод представляет собой изучение наследования свойств человека по родословным (педигри). Данный метод применим, если известны прямые родственники - предки обладателя наследственного признака (пробанда) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений и имеется достаточное число потомков в каждом поколении, или в том случае, когда имеются данные по достаточному числу разных семей, позволяющему выявить сходство родословных. Данные по совокупности сходных родословных подвергают статистической обработке.

Получившая наибольшее распространение система обозначения родословных человека была предложена Г. Юстом в 1931 г.

На основе большого числа проанализированных семей составляют родословные и производят математические расчеты соответственно типу наследования того или иного признака - доминантному или рецессивному, часто и не часто встречающейся мутации, сцепленному или не сцепленному с полом и т. д. Здесь мы не будем касаться приложения математического метода к данному анализу, отметим только, что весь этот формальный анализ основан на элементарных генетических закономерностях наследования.

Схемы родословной наследования дохминантного аутосомного гена, определяющего какой-либо признак, например заболевание (хондродистрофическая карликовость, буллезный эпидермолиз - свойство кожи образовывать большие пузыри при небольших травмах, ретинобластома и т. д.), или морфологический недостаток, например короткопалость (брахидактилия - отсутствие двух дистальных фаланг в пальцах).

Наследование признаков, определяемых рецессивными генами (рецессивное наследование), анализируется несколько сложнее, при составлении схем родословных.

Например, двоих в семье, появление двоих больных детей равно произведению вероятностей, т. е. 0,25 X 0,25, т. е. 6,25%.

Часто встречающиеся рецессивные аутосомные гены при условии, если носители их (аа) способны вступать в брак и давать потомство, будут находиться в высокой концентрации в популяции. В таком случае становятся очень вероятными браки аа X Аа, в потомстве от которых наследование данного признака будет имитировать наследование по доминантному типу 1:1. Однако, зная тип наследования и проявления тех и других генов даже в случае малочисленных семей, но при достаточном числе таких семей, можно установить истинный характер наследования.

Наследование генов, полностью сцепленных с полом, т. е. находящихся в негомологичных сегментах, и частично сцепленных с полом - локализованных в гомологичных сегментах X- и Y-xpoмосом, подчиняется установленным для половых хромосом закономерностям. Для доминантных и рецессивных генов это наследование будет определяться по-разному в зависимости от того, где данный ген локализован - в гомологичном или негомологичном сегменте X- и Y-хромосомы и каким образом он передается. Так, доминантный ген, вызывающий перепончатость пальцев, находящийся в негомологичном сегменте Y-хромосомы, наследуется от отцов и проявляется только у мужчин.

Для частично сцепленных с полом доминантных генов, находящихся в гомологичных сегментах половых хромосом, анализ несколько более затруднен, но также возможен. Примером сцепленного с полом наследования рецессивного признака является наследование гемофилии. В передаче этого признака в поколениях имеется прерывность; пораженные мужчины являются потомками здоровых матерей, которые были гетерозиготами по данному гену; больные гемофилией женщины могут быть потомками больного отца и больной или здоровой матери.

У человека найдено около 50 сцепленных с полом рецессивных генов. Интересно, что около половины из них обусловливают заболевание глаз. Уже с давних времен было известно, что степень передачи наследственных признаков в родственных (инбридинг) и неродственных браках (аутбридинг) различна. После того, как генетика установила закономерности более частого проявления рецессивных генов при инбридинге, нет необходимости пространно доказывать вред родственных браков. Чем выше коэффициент инбридинга, тем больше вероятность появления наследственных болезней в поколениях. В разных странах среди разных народов и классов общества, а также в разные эпохи родственные браки (между двоюродными, троюродными братьями и сестрами) встречаются с разной частотой. Так, например, в деревнях на островах Фиджи количество родственных браков достигает 29,7%, в некоторых кастах Индии - 12,9, в Японии (Нагасаки) - 5,03, в Голландии - 0,13-0,159, в Португалии- 1,40, в США (Балтимора) - 0,05%, и т. д. Процент родственных браков колеблется в отдельных районах одной и той же страны в зависимости от уклада жизни.

Вредность родственных браков мало заметна в отдельных родословных, но при сравнительном статистическом анализе болезней и смертностей она выступает с полной очевидностью.

Яркий пример выявления рецессивного гена при родственном браке.

В этой родословной родство поддерживается через бракосочетание сибсов (братья - сестры) разной степени родства. От двух родственных браков (четвероюродные сибсы) появилось в одной семье 4 ребенка из 8, а в другой - 2 из 5, страдающих наследственной амавротической идиотией. К. Штерн предполагает, что один из двух общих предков этих линий передал данный рецессивный ген через три поколения каждому из четырех родителей.

Иногда заболевание и смертность детей от родственных браков превышают на 20-30% таковые от неродственных браков. Очевидно, что причина рассматриваемого явления генетическая, а именно: большая вероятность проявления наследственных заболеваний и смертности в результате гомозиготизации рецессивных генов, определяющих физиологические недостаточности и смертность (летальные и полулетальные гены).

Итак, генеалогический метод является весьма ценным методом, однако его значение в исследованиях тем больше, чем точнее и глубже составлены родословные. По мере роста цивилизации и более точной регистрации родословных роль этого метода в генетике человека будет возрастать.

Близнецовый метод

Близнецами называют потомство, состоящее из одновременно родившихся особей у одноплодных животных (человек, лошадь, крупный рогатый скот, овцы и др.).

Близнецы могут быть однояйцевыми и разнояйцевыми.

Идентичные, или однояйцевые, близнецы (ОБ) развиваются из одного яйца, оплодотворенного одним сперматозоидом, когда из зиготы вместо одного зародыша возникают два или более (полиэмбриония). В силу того, что митотическое деление зиготы дает два равнонаследственных бластомера, однояйцевые близнецы, сколько бы их ни развивалось, должны быть наследственно идентичны и одного пола. Это явление представляет собой пример бесполого, а точнее, вегетативного размножения животных.

Разнояйцевые близнецы (РБ) развиваются из одновременно овулировавших разных яйцеклеток, оплодотворенных разными сперматозоидами. И так как разные яйцеклетки и сперматозоиды могут нести различные комбинации генов, то разнояйцевые близнецы могут быть наследственно столь же разными, как и дети одной и той же супружеской пары, родившиеся в разное время. Разнояйцевые близнецы могут быть одного (РБо) или разного пола (РБр).

Чаще в литературе вместо термина «разнояйцевые близнецы» (РБ) употребляют термин «двуяйцевые близнецы» (ДБ), так как двойни встречаются чаще. Однако термин «разнояйцевые близнецы» лучше подчеркивает разницу между ОБ и РБ; однояйцевые близнецы также чаще рождаются двойнями.

Судя по данным, полученным на млекопитающих, для объяснения образования ОБ у человека может быть несколько гипотез:

  • расхождение бластомеров при первом дроблении зиготы и раздельное развитие зародыша из этих бластомеров;
  • разделение группы клеток на стадии бластоциста (до гаструляции);
  • разделение зародышей на ранней стадии гаструляции. Наиболее вероятным путем предполагают второй.

Число близнецов в одних родах у человека колеблется: чаще всего встречаются двойни, реже тройни, еще реже - четверни, совсем редко - пятерни. По данным И. И. Канаева, за последние 150 лет в США установлено четыре случая родов пятерни, в Канаде - два случая. Факт рождения ОБ - пятерни девочек, доживших до взрослого состояния, - известен в семье канадского фермера Дионн (1934 г.). Рассчитано, что пятерни рождаются один раз на 54 700 816 родов, шестерни - на 4712 млн. родов, семерни известны только как исключение. В среднем частота рождения близнецов составляет 1% с колебаниями в пределах 0,5-1,5%. Близнецы менее жизнеспособные, и поэтому их количество при рождении меньше, чем при зачатии, а во взрослом состоянии меньше, чем при рождении.

Расчет частоты ОБ по отношению к РБ делается исходя из теоретического соотношения однополых и разнополых пар РБ при рождении близнецов: 25%♀♀ + 50%♀♂ + 25%♂♂ вычитание числа пар разного пола из общего числа всех пар одинакового пола (мужского и женского) даст разницу, составляющую число пар ОБ, которая в среднем колеблется от 21 до 33,4% всех близнецов.

Для использования близнецов в генетических исследованиях очень важно точно диагностировать тип ОБ и тип РБ. Диагностика производится на основании следующих критериев:

  1. ОБ обязательно одного пола, РБ могут быть как одного пола, так и разных полов;
  2. ОБ имеют, как правило, один общий хорион, РБ - разные хорионы;
  3. реципрокная трансплантация тканей у ОБ столь же успешна, как и автотрансплантация, у РБ она невозможна;
  4. наличие сходства (конкордантности) у ОБ и несходства (дискордантности) у РБ по многим признакам.

Для диагностики следует выбирать признаки, четко наследующиеся и менее всего подверженные изменению под влиянием факторов среды; к таким признакам относятся группы крови, пигментация глаз, кожи и волос, кожный рельеф (отпечатки кончиков пальцев, ладоней, ступней и др.). Если по одному-двум таким признакам выявлено различие близнецов, то они, как правило, являются РБ.

Все сомнительные случаи диагностики близнецов могут быть вызваны либо нарушением развития одного из партнеров ОБ, либо сходством родителей по ряду признаков. Однако последнее встречается чрезвычайно редко. Следует заметить, что нарушение развития одного из партнеров ОБ обычно объясняют неодинаковым действием факторов внутриутробной жизни и возникновением соматических мутаций на ранних стадиях эмбрионального развития, до закладки органов. Различного рода генные и хромосомные перестройки, моносомия и другие мутации, возникающие у одного из партнеров, способны вызвать значительные различия в фенотипе ОБ. Поэтому необходимо учитывать возможность соматических мутаций у ОБ в раннем эмбриогенезе.

Согласно обобщениям И. И. Канаева, изложенным в его превосходной монографии сущность близнецового метода в генетике сводится к следующим положениям:

1) пара ОБ имеет тождественную комбинацию, пара РБ - разные комбинации генотипов родителей;

2) для обоих партнеров одной пары ОБ внешняя среда может оказаться одинаковой, а для другой - разной. Если партнеры ОБ в течение жизни испытывают разное влияние, то это приведет к внутрипарному различию. Отсюда пары могут быть с внутрипарной одинаковой и внутрипарной разной средой.

Сравнение ОБ с одинаковой средой с ОБ с разной средой открывает возможность судить о роли влияния среды на внутрипарные различия близнецов в течение всей жизни. Сравнение ОБ с одинаковой средой и РБ с одинаковой средой позволяет выяснить роль наследственного фактора. Такого рода изучение проводят на большой выборке и обрабатывают статистически.

Исходя из разности генетического происхождения ОБ и РБ вытекает, что если по одним и тем же признакам нет различия у ОБ и есть таковые у РБ, то очевидно, что данные различия признаков у последних обусловлены наследственными факторами. Если же внутрипарные различия в тех же признаках встречаются у одного и другого типа близнецов, то очевидно, что они могут быть вызваны факторами среды. Из данных дискордантности у ОБ и РБ по ряду морфологических признаков, видно, что внутрипарное различие у РБ встречается во много раз чаще, чем у ОБ.

Представлены некоторые данные С. Рида относительно сравнительной частоты патологии у второго партнера в случае заболевания одного из близнецов.

В процентах показана частота конкордантности заболеваний у двух типов близнецов, из него видно, что если один партнер заболел одной из указанных болезней, то вероятность заболевания второго у ОБ значительно выше, чем у РБ. В. П. Эфроимсон, анализируя данные по частоте контордантных пар, совершенно правильно указывает, что высокая Наследственная предрасположенность ОБ к заболеваниям проявляется при наличии провоцирующего фактора; без него этот процент будет значительно ниже.

Близнецовый метод дает возможность с наибольшей точностью выяснить наследственную предрасположенность человека к ряду заболеваний и свойств. Другими методами очень трудно или почти невозможно исследовать многие инфекционные и опухолевые заболевания, воспаления кожи и различных органов, а также характеристики нормальной нервной деятельности человека.

При использовании близнецового метода приходится учитывать условия совместного и раздельного воспитания в жизни партнеров, социальные условия, в которых они находятся, и т. д. Тем не менее близнецовый метод позволяет наиболее точно определить, коэффициент наследуемости разных признаков, а также судить о гетерогенности популяции по изучаемым генам и вычленять роль среды в определении изменчивости изучаемых признаков.

Цитогенетический метод

Цитогенетическим методом в генетике человека обычно называют цитологический анализ кариотипа человека в норме и патологии.

Правильнее этот метод называть цитологическим, а не цитогенетическим, поскольку генетический анализ путем скрещивания у человека исключен, и носители хромосомных нарушений если выживают, то оказываются, как правило, бесплодными. Однако изредка в отношении некоторых хромосомных нарушений удается сочетать цитологический метод с генеалогическим и устанавливать связь фенотипического эффекта с определенным типом хромосомных изменений. В силу этих обстоятельств можно сохранить принятый в литературе термин «цитогенетический метод» в изучении генетики человека. В тех же случаях, где такого параллелизма исследовании не ведется, применение данного термина неправомочно.

Цитогенетическим методом исследуют различного рода гетероплоидию и хромосомные перестройки в соматических тканях человека, вызывающие различные фенотипические отклонения от нормы.

Чаще всего этот метод применяют на культуре ткани. Он позволяет учитывать крупные аномалии хромосом, возникающие как в половых, так и соматических клетках. Оказалось, что у человека, так же как и у животных, довольно часто возникают трисомики и моносомики по различным парам хромосом вследствие нерасхождения аутосом и половых хромосом в мейозе. Трисомия и моносомия по половым хромосомам у человека обнаруживаются на основе анализа полового хроматина.

В ходе относительно продолжительного индивидуального развития человека в клетках различных тканей накапливаются аномалии хромосом (хромосомные перестройки, а также изменение числа хромосом). Ткани организма представляют собой разнообразные популяции генетически различающихся клеток, в которых с возрастом концентрация клеток с патологическими ядрами возрастает. В этом случае цитогенетический метод позволяет изучать старение тканей на основе исследования структур клеток в возрастной динамике «популяции» соматических и генеративных тканей.

Поскольку частота возникновения хромосомных аномалий зависит от влияния на организм разнообразных мутагенов (ионизации, химических агентов - фармакологических препаратов, газового состава среды и др.), то цитогенетический метод позволяет устанавливать мутагенное действие факторов внешней среды на человека.

Применение цитогенетического метода особенно расширилось в связи с открытием причин ряда физических и психических заболеваний - так называемых хромосомных болезней.

Существует несколько заболеваний человека, например болезнь Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера, Дауна и др., причины которых долго оставались неизвестными, пока цитологическими методами у таких больных не были обнаружены хромосомные аномалии.

Больные мужчины с синдромом Клайнфельтера характеризуются недоразвитием гонад, дегенерацией семенных канальцев, умственной отсталостью, непропорциональным ростом конечностей и т. д. У женщин встречается синдром Шерешевского-Тернера. Он проявляется в замедлении полового созревания, недоразвитии гонад, отсутствии менструаций, бесплодии, малом росте и в других Патологических признаках.

Оказалось, что оба эти синдрома у потомков являются следствием нерасхождения половых хромосом при образовании гамет родителей. Вследствие нерасхождения Х-хромосом у женского гомогаметного) пола в процессе мейоза могут возникать гаметы двумя Х-хромосомами, т. е. XX + 22 аутосомы, и без Х-хромосом, т. е. 0 + 22; у мужского (гетерогаметного) пола соответственно гаметы XY + 22 и 0 + 22. В случае оплодотворения таких яйцеклеток нормальными сперматозоидами (X + 22 или Y + 22) возможно образование следующих классов зигот: XXX + 44, 0Х + 44 и XXY + 44, 0Y + 44.

Из этого следует, что число хромосом у зигот разного происхождения может колебаться от 47 до 45, причем особи 0Y + 44, очевидно, не выживают, так как ни разу не были найдены. Хромосомный набор XXY + 44 присущ мужчине с синдромом Клайнфельтера (мужская интерсексуальность), хромосомные наборы Х0 + 44 и XXX + 44 имеют женщины с синдромом Шерешевского-Тернера.

При дальнейшем анализе больных с разными синдромами выяснилось, что вследствие нерасхождения половых хромосом могут возникать разного типа хромосомные аномалии, в частности полисомия. Встречаются, например, мужчины с такими наборами хромосом: XX Y, XXX Y, ХХХХ Y, а женщины - XXX, ХХХХ.

Особенность роли половых хромосом в детерминации пола у человека в случае их нерасхождения, в отличие от дрозофилы, проявилась в том, что набор хромосом XX Y всегда определяет мужской пол, а набор Х0 - женский. При этом увеличение числа Х-хромосом в сочетании с одной Y-хромосомой не изменяет определение мужского пола, а лишь усиливает синдром Клайнфельтера. Трисомия, или полисомия по Х-хромосоме, у женщин также часто вызывает заболевания, сходные с синдромом Шерешевского-Тернера.

Заболевания, вызванные нарушением нормального числа половых хромосом, диагностируются цитологическим методом - анализом полового хроматина. В тех случаях, когда в тканях мужчин имеется нормальный набор половых хромосом - XY, половой хроматин в клетках не обнаруживается. У нормальных женщин - XX - он обнаруживается в виде одного тельца. При полисомии по Х-хромосомам у женщин и мужчин количество телец полового хроматина всегда на единицу меньше числа Х-хромосом, т. е. n x = n·Х - 1. Так, в клетках мужчин с синдромом Клайнфельтера при наборе XX Y имеется одно тельце полового хроматина, при наборе XXXY - два, при наборе XXXXY - три; у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера соответственно: Х0 - нет тельца, XXX - два тельца, ХХХХ - три тельца полового хроматина, и т. д. Предполагается, что в каждой такой зиготе генетически активна лишь одна из Х-хромосом. Остальные хромосомы переходят в гетеропикнотическое состояние в виде полового хроматина.

Причины этой закономерности не выяснены, однако предполагается, что она связана с нивелированием действия генов половых хромосом у гетеро- и гомогаметного пола.

Как мы знаем, нерасхождение хромосом может происходить не только в мейозе, но и в соматических клетках в течение всего эмбриогенеза животного начиная с первых дроблений яйца. В силу последнего среди людей при нарушении расхождения половых хромосом могут появиться больные мозаики-женщины и мозаики-мужчины. Так, например, описаны мозаики следующих типов: двойные: Х0/XX, Х0/XXX и X0/XY, X0/XYY, тройные: Х0/ХХ/ХХХ, XX/X0/XY, а также четверные мозаики, когда соматические клетки одного человека содержат четыре разных набора хромосом.

Кроме рассмотренного типа болезней, вызванных изменением числа половых хромосом в зиготе, хромосомные болезни могут быть вызваны нерасхождением аутосом и разного рода хромосомными перестройками (транслокациями, делециями). Так, например, у детей с врожденной идиотией - болезнью Дауна, сопровождающейся малым ростом, широким круглым лицом, близко расположенным узкими глазными щелями и полуоткрытым ртом, была обнаружена трисомия по 21 хромосоме. Установлено, что частота встречаемости болезни Дауна у новорожденных зависит от возраста матерей.

С врожденными хромосомными аномалиями связывают весьма разнообразные болезни. Поэтому цитогенетический метод приобретает важное значение в этиологии болезней человека.

Популяционный метод

Популяционный метод позволяет изучать распространение отдельных генов или хромосомных аномалий в человеческих популяциях.

Популяционный метод основывается на математических методах. Для анализа генетической структуры популяции необходимо обследовать большую по размеру выборку, которая должна быть репрезентативной - объективно отражать всю генеральную совокупность, т. е. всю популяцию в целом. В обследуемой выборке устанавливают распределение лиц по соответствующим четко очерченным фенотипическим классам, различия между которыми наследственно обусловлены. Затем, исходя из найденных фенотипических частот, определяют генные частоты.

На основе знания генных частот представляется возможность дать описание анализируемой популяции в соответствии с формулой Гарди-Вайнберга и заранее предсказать вероятный характер расщепления в потомстве лиц, относящихся к тем или иным фенотипическим классам. Исследование генных частот имеет важное значение для оценки последствий родственных браков, а также для выяснения генетической истории человеческой популяции в целом.

Частота распространения в популяциях разных аномалий оказывается различной; при этом подавляющее количество соответствующих рецессивных аллелей представлено в гетерозиготном состоянии.

Так, примерно каждый сотый житель Европы гетерозиготен по гену амавротической идиотии (болезнь Шпильмайера-Фогта), тогда как заболевают этой болезнью в юношеском возрасте из 1 млн. только 25 человек, являющихся гомозиготными. Альбиносы в европейских странах встречаются с частотой 1 на 20 000, хотя гетерозиготное состояние этой аллели присуще каждому семидесятому жителю.

Несколько иначе дело обстоит в случае аномалий, наследующихся сцеплено с полом, примером чего может служить дальтонизм - цветная слепота, которая контролируется, по-видимому, рядом аллелей, распределенных по двум тесно сцепленным локусам в Х-хромосоме. Среди мужского населения частота дальтоников (q) соответствует суммарной частоте рецессивных аллелей и составляла, например, в Москве в 30-х годах, по данным Р. И. Серебровской, 7%, в то же время среди женского населения той же популяции цветная слепота была только у 0,5% (q 2), но в гетерозиготном состоянии примерно 13% женщин несут аллели, обусловливающие дальтонизм.

Как мы уже говорили выше, рассматривая генеалогический метод, вероятность появления в потомстве рецессивных гомозигот может быть различной при вступлении в брак лиц, имеющих разную степень родства. Так, у супругов, являющихся по отношению друг к другу двоюродными братьями и сестрами, вероятность рождения детей, гомозиготных по рецессивной аллели, распространенной в популяции с частотой q, составит уже не q 2 , а большую величину, а именно q/16 (1 +15q).

Это связано с тем, что если один из общих предков таких супругов - бабушка или дедушка - нес в гетерозиготе рецессивную аллель, то с вероятностью 1/16 данная аллель передастся обоим двоюродным сибсам.

Вредные последствия родственных браков особенно наглядно проявляются в изолированных популяциях ограниченного размера, так называемых изолятах . Под изолятом понимают группу особей популяции, которые вступают в брак большей частью с особями своей группы и поэтому характеризуются значительным коэффициентом кровного родства. Такими изолятами могут быть отдельные изолированные селения, общины и т. д. Внутри изолята более вероятны родственные браки (инбридинг), и больше шансов на то, что супруги будут нести одинаковые мутантные гены, следствием чего является увеличение вероятности проявления рецессивных аллелей в гомозиготном состоянии. Разные изоляты несут различные концентрации сходных или разных генов.

На Марианских островах и острове Гуам смертность среди местного населения от бокового амиотрофического склероза (связанного с поражением клеток передних рогов спинного мозга) в 100 с лишним раз превышает смертность от этой болезни в других странах. В Южной Панаме в провинции Сан-Блаз весьма заметную часть племени кариба куна составляют альбиносы, которые появляются здесь в каждом поколении. В одном селении на р. Роне в Швейцарии среди 2200 жителей имеется более 50 глухонемых, и еще у 200 обнаруживаются некоторые дефекты слуха. По всей вероятности, во всех подобных случаях резкого увеличения концентрации отдельных аллелей известную роль играет генетический дрифт, неравномерное размножение в прошлом отдельных семей, родов, а также снижение миграции.

По мере роста цивилизации и развития производительных сил общества количество изолятов уменьшается, и их значение для популяции в целом падает. Однако они все еще имеют место.

Знание генных частот, как уже говорилось позволяет предсказывать характер расщепления в потомстве отдельных фенотипических классов родительских особей.

Исходя из формулы Гарди-Вайнберга, можно показать, что при моногенном наследовании расщепление по фенотипу в потомстве доминантных матерей должно осуществляться в соотношении p(1 + pq) доминантов к р рецессивов, или (l+pq):q 2 ; в потомстве рецессивных матерей расщепление по фенотипу должно быть pq 2: q 3 , или p: q.

Приведем пример. В одном исследовании при изучении резус-фактора частота рецессивной аллели rh в популяции составила 0,4, а частота доминантной аллели Rh - 0,6. Отсюда следовало ожидать, что в потомстве резус-положительных матерей частота резус — положительных детей (Rh +) примерно в 7,8 раза будет превышать частоту резус-отрицательных детей (Rh —); в потомстве резус-отрицательных матерей соответствующее превышение будет в 1,5 раза.

Действительные соотношения в обследованной выборке составили:

  • в первом случае 1475 Rh + : 182 Rh — , или 8,1: 1,
  • во втором случае 204 Rh + : 129 Rh — , или 1,6: 1.

Таким образом, наблюдаемые результаты при расщеплении весьма хорошо соответствуют теоретически ожидаемым результатам, предсказанным на основе анализа генных частот.

Популяционный анализ полиморфизма по группам крови интересен тем, что он помогает понять динамику генетической структуры различных популяций и способствует выявлению связей между ними.

Разные популяции существенно различаются по своей генетической структуре, в частности по группам крови. При этом удается проследить некоторые вполне четкие закономерности. Если концентрация аллели I B наибольшая в районе Индии и Китая, то к востоку и западу от этого района происходит постепенное падение ее вплоть до нуля среди коренных обитателей Америки и Австралии. В то же время у американских индейцев (и аборигенов Австралии и Полинезии) максимума достигает концентрация аллели I 0 . Аллель I А редка у коренного населения Америки, а также в Индии, Аравии, тропической Африке, в Западной Европе.

Для объяснения этих различий в генетической структуре популяций недавно была предложена гипотеза, согласно которой решающим фактором отбора в отношении групп крови системы АВ0 явились эпидемии чумы и оспы. Возбудитель чумы Pasteuvella pest is, обладая свойством антигена 0, оказывается наиболее губительным для людей с группой крови 0, поскольку такие лица не способны вырабатывать достаточное количество антител в случае инфекции. По аналогичной причине вирус оспы наиболее опасен для людей с группой крови А. Там, где свирепствовала чума (Индия, Монголия, Китай, Египет), шла интенсивная элиминация аллели I 0 , а там, где особенно свирепствовала оспа (Америка, Индия, Аравия, тропическая Африка), в первую очередь элиминировалась аллель 1 А. В районах Азии, где чума и оспа были эндемичны, наибольшую частоту получила аллель 1 в.

В главе 5 мы рассмотрели моногенное наследование серповидноклеточной анемии, обусловленное расщеплением по аллелям гена S. Высокая концентрация аллели S в поясе эндемичной малярии (Африка, Средиземноморье) оказалась связанной с повышенной устойчивостью к малярии гетерозигот (Ss) и с возникновением. в результате этого системы сбалансированного наследственного полиморфизма.

Таким образом, в обоих приведенных примерах анализа полиморфизма по группам крови и серповидно-клеточной анемии мы видим, как применение популяционного метода позволяет вскрывать генетическую структуру человеческих популяций.

Онтогенетический метод

Онтогенетический метод позволяет устанавливать по фенотипу носительство рецессивных аллелей в гетерозиготном состоянии и хромосомных перестроек.

Генетической основой проявления рецессивных генов в гетерозиготном состоянии является, по-видимому, неполный блок в цепи синтеза того или иного метаболита, вызванного действием доминантной аллели данного гена.

Известно, что некоторые наследственные болезни проявляются не только у лиц, гомозиготных по аллелям, вызывающим заболевание, но в стертой форме и у гетерозигот. Поэтому в настоящее время усиленно разрабатываются методы определения гетерозиготного носительства в онтогенезе. Так, гетерозиготный носитель фенилкетонурии (повышенное содержание фенилаланина в крови определяется дополнительным введением фенилаланина и последующим определением уровня его (или тирозина) в плазме крови. Наличие гетерозиготности по данной аллели устанавливается по повышенному содержанию фенилаланина. В норме (т. е. у гомозигот по доминантной аллели) уровень фенилаланина не изменяется. В норме в крови присутствует фермент каталаза, необходимый для углеводного обмена, но встречается ген, который в гомозиготном состоянии вызывает отсутствие каталазы. У гомозиготных носителей этого гена наблюдается болезнь акаталаземия - расстройство углеводного обмена. Гетерозиготы занимают промежуточное положение по активности каталазы без большого захождения между доминантными и рецессивными гомозиготами.

По активности каталазы можно точно определить гетерозиготных и гомозиготных носителей аллели акаталаземии среди близких родственников и родителей.

Гетерозиготное носительство аллели, определяющей мышечную дистрофию типа Дюшена, тестируется по активности криатинфосфокиназы. Теперь разработаны, подобные тесты для 40 наследственных болезней, определяемых рецессивными аллелями.

В настоящее время онтогенетический метод обогатился за счет биохимических, иммунологических и молекулярных приемов исследования, описанию которых посвящен ряд специальных руководств.

Важность онтогенетического метода очевидна для установления носительства рецессивного гена в гетерозиготном состоянии у родственников семьи, в которой появляется наследственно больной ребенок. Диагностика в онтогенезе важна для расчета вероятности появления наследственно больных потомков при родственных и смешанных браках. По мере упрощения тестирования гетерозиготного носительства этот метод должен будет внедряться в целях консультации супружеских пар относительно возможности появления заболевания у их детей, а также для изучения распространения мутаций в популяциях.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

Генеалогический метод состоит в изучении родословных на основе менделеевских законов наследования и помогает установить характер наследования признака (доминантный или рецессивный).

Так устанавливают наследование индивидуальных особенностей человека: черт лица, роста, группы крови, умственного и психического склада, а также некоторых заболеваний. Например, при изучении родословной королевской династии Габсбургов в нескольких поколениях прослеживаются выпяченная нижняя губа и нос с горбинкой.

Этим методом выявлены вредные последствия близкородственных браков, которые особенно проявляются при гомозиготности по одному и тому же неблагоприятному рецессивному аллелю. В родственных браках вероятность рождения детей с наследственными болезнями и ранняя детская смертность в десятки и даже сотни раз выше средней.

Генеалогический метод чаще других используется в генетике психических болезней. Его сущность состоит в прослеживании в родословных проявлений патологических признаков с помощью приемов клинического обследования с указанием типа родственных связей между членами семей.

Этот метод используется для установления типа наследования болезни или отдельного признака, определения местоположения генов на хромосомах, оценки риска проявления психической патологии при медико-генетическом консультировании. В генеалогическом методе можно выделить 2 этапа - этап составления родословных и этап использования генеалогических данных для генетического анализа.

Составление родословной начинают с человека, который был обследован первым, его называют пробандом. Обычно это бывает больной или индивид, у которого есть проявления изучаемого признака (но это не обязательно). Родословная должна содержать краткие сведения о каждом члене семьи с указанием его родства по отношению к пробанду. Родословную представляют графически, используя стандартные обозначения, как это показано на рис. 16. Поколения указывают римскими цифрами сверху вниз и ставят их слева от родословной. Арабскими цифрами обозначают индивидов одного поколения последовательно слева направо, при этом братья и сестры или сибсы, как их называют в генетике, располагаются в порядке даты их рождения. Все члены родословной одного поколения располагаются строго в один ряд и имеют свой шифр (например, III-2).

По данным о проявлении заболевания или какого-то изучаемого свойства у членов родословной с помощью специальных методов генетико-математического анализа решается задача установления наследственного характера заболевания. Если установлено, что изучаемая патология имеет генетическую природу, то на следующем этапе решается задача установления типа наследования. Следует обратить внимание на то, что тип наследования устанавливается не по одной, а по группе родословных. Подробное описание родословной имеет значение для оценки риска проявления патологии у конкретного члена той или иной семьи, т.е. при проведении медико-генетического консультирования.

При изучении различий между индивидами по любому признаку возникает вопрос о причинных факторах таких различий. Поэтому в генетике психических заболеваний широко используется метод оценки соотносительного вклада генетических и средовых факторов в межиндивидуальные различия по подверженности тому или иному заболеванию. Этот метод основан на предположении, что фенотипическое (наблюдаемое) значение признака у каждого индивида является результатом влияния генотипа индивида и тех условий среды, в которых происходит его развитие. Однако у конкретного человека определить это практически невозможно. Поэтому вводятся соответствующие обобщенные показатели для всех людей, позволяющие затем в среднем определить соотношение генетического и средового влияния на отдельного индивида.

Изучение генеалогическим методом семей лиц, страдающих психическими болезнями, убедительно показало накопление в них случаев психозов и аномалий личности. Увеличение частоты случаев болезни среди близких родственников было установлено для больных шизофренией, маниакально-депрессивным психозом, эпилепсией, некоторыми формами олигофрении. Суммарные данные приведены в таблице.

Риск заболевания для родственников психически больных (в процентах)

При генетическом анализе важно учитывать клиническую форму заболевания. В частности, частота шизофрении среди родственников во многом зависит от клинической формы болезни, которой страдает пробанд. В таблице приводятся данные, отражающие эту закономерность:

Величины риска, приведенные в таблицах, позволяют врачу ориентироваться в вопросах наследования заболевания. Например, наличие в семье (кроме самого пробанда) еще одного больного родственника повышает риск для остальных членов семьи, причем не только тогда, когда больны оба или один родитель, но и тогда, когда больны другие родственники (сибсы, тети, дяди и др.).

Таким образом, близкие родственники больных психическим заболеванием имеют повышенный риск по аналогичной болезни. Практически можно выделять: а) группы повышенного риска - дети, один из родителей которых болен психическим заболеванием, а также сибсы (братья, сестры), дизиготные близнецы и родители больных; б) группы наивысшего риска - дети двух больных родителей и монозиготные близнецы, один из которых заболел. Ранняя диагностика, своевременная квалифицированная психиатрическая помощь составляют суть профилактических мероприятий в отношении этого контингента.

Результаты клинико-генетических исследований составляют основу медико-генетического консультирования в психиатрии. Медико-генетическое консультирование схематически можно свести к следующим этапам:

установление правильного диагноза пробанду;

составление генеалогии и изучение психического состояния родственников (для правильной диагностической оценки в этом случае особенно важна полнота сведений о психическом состоянии членов семьи);

определение риска по заболеванию на основании данных;

оценка степени риска в понятиях «высокий - низкий». Данные о риске сообщают в форме, соответствующей потребностям, намерениям и психическому состоянию консультирующегося лица. Врач должен не только сообщить степень риска, но и помочь правильно оценить полученные сведения, взвесив все «за» и «против». Следует также устранить у консультирующегося чувство вины за передачу предрасположения к болезни;

формирование плана действия. Врач помогает в выборе того или иного решения (иметь детей или отказаться от деторождения могут только сами супруги);

катамнез. Наблюдение за семьей, обратившейся за консультацией, может дать врачу новые сведения, способствующие уточнению степени риска.

Термины «генофонд» и «геногеография» принадлежат популяционной генетике. Как наука о происходящих в населении любого вида организмов генетических процессах и о порождаемых этими процессами разнообразии генов, генотипов и фенотипов населения, популяционная генетика ведет свое начало с 1908 г., с формулировки первого генетического принципа, известного ныне как принцип генетического равновесия Харди-Вайнберга. Знаменательно, что генетические процессы, происходящие именно в популяциях человека, в частности одно из конкретных их проявлений – устойчивое сохранение во многих поколениях частоты такого менделирующего признака, как брахидактилия, послужили стимулом к формулировке принципа генетического равновесия, имеющего универсальное значение для популяций любых видов двуполых организмов.

Этот метод направлен на изучение наследования психических расстройств в семьях больных при сопоставлении частоты соответствующей патологии в этих семьях и среди групп населения, проживающего в аналогичных природно-климатических условиях. Такие группы людей в генетике называют популяцией. В этом случае учитываются не только географические, но и экономические, социальные и другие условия жизни.

Генетическая характеристика популяций позволяет установить их генофонд, факторы и закономерности, обусловливающие его сохранение и изменение от поколения к поколению, что достигается при изучении особенностей распространения психических болезней в разных популяциях, которое, кроме того, и обеспечивает возможность прогнозирования распространенности этих болезней в последующих поколениях.

Генетическая характеристика популяции начинается с оценки распространенности изучаемого заболевания или признака среди населения. По этим данным определяются частоты генов и соответствующих генотипов в популяции.

Первая работа, выполненная с помощью этого метода, вышла в свет в 1924 г. Результаты, с точки зрения автора, говорят о том, что интеллект приемных детей больше зависит от социального статуса биологических родителей, чем приемных. Однако, как отмечают Р. Пломин и соавторы, эта работа имела ряд дефектов: только 35% из обследованных 910 детей были усыновлены в возрасте до 5 лет; измерение умственных способностей проводилось по достаточно грубой (всего трехбалльной) шкале. Наличие таких изъянов затрудняет содержательный анализ исследования.

В основе этого метода лежит составление и анализ родословных. Этот метод широко применяют с древних времен и до наших дней в коневодстве, селекции ценных линий крупного рогатого скота и свиней, при получении чистопородных собак, а также при выведении новых пород пушных животных. Родословные человека составлялись на протяжении многих столетий в отношении царствующих семейств в Европе и Азии.

Как метод изучения генетики человека генеалогический метод стали применять только с началаXX столетия, когда выяснилось, что анализ родословных, в которых прослеживается передача из поколения в поколение какого-то признака (заболевания), может заменить собой фактически неприменимый в отношении человека гибридологический метод.

При составлении родословных исходным является человек - пробанд, родословную которого изучают. Обычно это или больной, или носитель определенного признака, наследование которого необходимо изучить. При составлении родословных таблиц используют условные обозначения, предложенные Г. Юстом в 1931 г. (рис. 6.24). Поколения обозначают римскими цифрами, индивидов в данном поколении - арабскими.

Рис. 6.24. Условные обозначения при составлении родословных (по Г. Юсту)

С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный доминантный или рецессивный, Y-сцепленный). При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он широко используется в медико-генетическом консультировании для прогнозирования потомства. Однако необходимо отметить, что генеалогический анализ существенно осложняется при малодетности семей.

Родословные при аутосомно-доминантном наследовании. Для аутосомного типа наследования в целом характерна равная вероятность встречаемости данного признака как у мужчин, так и у женщин. Это обусловлено одинаковой двойной дозой генов, расположенных в аутосомах у всех представителей вида и получаемых от обоих родителей, и зависимостью развивающегося признака от характера взаимодействия аллельных генов.

При доминировании признака в потомстве родительской пары, где хотя бы один родитель является его носителем, он проявляется с большей или меньшей вероятностью в зависимости от генетической конституции родителей (рис. 6.25).

Рис. 6.25. Вероятность появления потомков с доминантным признаком от различных супружеских пар (/-III )

Если анализируется признак, не влияющий на жизнеспособность организма, то носители доминантного признака могут быть как гомо-, так и гетерозиготами. В случае доминантного наследования какого-то патологического признака (заболевания) гомозиготы, как правило, нежизнеспособны, а носители этого признака - гетерозиготы.

Таким образом, при аутосомно-доминантном наследовании признак может встречаться в равной мере у мужчин и у женщин и прослеживается при достаточном по численности потомстве в каждом поколении по вертикали. Анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленной взаимодействием генов или факторами среды. Показатель пенетрантности может быть вычислен как отношение фактического числа носителей признака к числу ожидаемых носителей этого признака в данной семье. Необходимо также помнить, что некоторые заболевания проявляются не сразу с момента рождения ребенка. Многие болезни, наследуемые по доминантному типу, развиваются лишь в определенном возрасте. Так, хорея Гентингтона клинически проявляется к 35-40 годам, поздно проявляется и поликистоз почек. Поэтому при прогнозировании подобных заболеваний в расчет не принимаются братья и сестры, не достигшие критического возраста.

Первое описание родословной с аутосомно-доминантным типом наследования аномалии у человека было дано в 1905 г. В ней прослеживается передача в ряду поколений брахидактилии (короткопалости). На рис. 6.26 приведена родословная с этой аномалией. На рис. 6.27 изображена родословная с ретинобластомой в случае неполной пенетрантности.

Родословные при аутосомно-рецессивном наследовании. Рецессивные признаки проявляются фенотипически лишь у гомозигот по рецессивным аллелям. Эти признаки, как правило, обнаруживаются у потомков фенотипически нормальных родителей - носителей рецессивных аллелей. Вероятность появления рецессивного потомства в этом случае равна 25%. Если один из родителей имеет рецессивный признак, то вероятность проявления его в потомстве будет зависеть от генотипа другого родителя. У рецессивных родителей все потомство унаследует соответствующий рецессивный признак (рис. 6.28).

Рис. 6.26. Родословная (А ) при аутосомно-доминантном типе наследования (брахидактилия - Б )

Для родословных при аутосомно-рецессивном типе наследования характерно, что признак проявляется далеко не в каждом поколении. Чаще всего рецессивное потомство появляется у родителей с доминантным признаком, причем вероятность появления такого потомства возрастает в близкородственных браках, где оба родителя могут являться носителями одного и того же рецессивного аллеля, полученного от общего предка. Примером аутосомно-рецессивного наследования является родословная семьи с псевдогипертрофической прогрессивной миопатией, в которой часты близкородственные браки (рис. 6.29). Обращает внимание распространение заболевания в последнем поколении по горизонтали.

Рис. 6.27. Родословная с ретинобластомой в случае неполной пенетрантности


Рис. 6.28. Вероятность появления потомков с рецессивным признаком

от различных супружеских пар (I-IV )

Родословные при доминантном Х-сцепленном наследовании признака. Гены, расположенные в Х-хромосоме и не имеющие аллелей в Y-хромосоме, представлены в генотипах мужчин и женщин в разных дозах. Женщина получает две свои Х-хромосомы и соответствующие гены как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Развитие соответствующего признака у мужчин определяется единственным аллелем, присутствующим в его генотипе, а у женщин он является результатом взаимодействия двух аллельных генов. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола.

При доминантном Х-сцепленном наследовании признак чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения ими соответствующего аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот признак только от матери. Женщины с доминантным признаком передают его в равной степени дочерям и сыновьям, а мужчины - только дочерям. Сыновья никогда не наследуют от отцов доминантного Х-сцепленного признака.

Рис. 6.29. Родословная при аутосомно-рецессивном типе наследования (псевдогипертрофическая прогрессирующая миопатия)

Примером такого типа наследования служит описанная в 1925 г. родословная с фолликулярным кератозом - кожным заболеванием, сопровождающимся потерей ресниц, бровей, волос на голове (рис. 6.30). Характерным является более тяжелое течение заболевания у гемизиготных мужчин, чем у женщин, которые чаще всего являются гетерозиготами.

При некоторых заболеваниях наблюдается гибель мужчин-гемизигот на ранних стадиях онтогенеза. Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, в потомстве которых отношение пораженных дочерей, здоровых дочерей и здоровых сыновей равно 1:1:1. Мужские доминантные гемизиготы, не погибающие на очень ранних стадиях развития, обнаруживаются в самопроизвольных абортах или среди мертворожденных. Такими особенностями наследования у человека характеризуется пигментный дерматоз.

Родословные при рецессивном Х-сцепленном наследовании признаков. Характерной особенностью родословных при данном типе наследования является преимущественное проявление признака у гемизиготных мужчин, которые наследуют его от матерей с доминантным фенотипом, являющихся носительницами рецессивного аллеля. Как правило, признак наследуется мужчинами через поколение от деда по материнской линии к внуку. У женщин он проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего возрастает при близкородственных браках.

Наиболее известным примером рецессивного Х-сцепленного наследования является гемофилия. Наследование гемофилии типа А представлено в родословной потомков английской королевы Виктории (рис. 6.31).

Рис. 6.30. Родословная при Х-сцепленном доминантном типе наследования (фолликулярный кератоз)

Рис. 6.31. Родословная при Х-сцепленном рецессивном типе наследования (гемофилия типа А)

Другим примером наследования по данному типу является дальтонизм - определенная форма нарушения цветоощущения.

Родословные при Y-сцепленном наследовании. Наличие Y-хромосомы только у представителей мужского пола объясняет особенности Y-сцепленного, или голандриче-ского, наследования признака, который обнаруживается лишь у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну.

Рис. 6.32. Родословная при Y-сцепленном (голандрическом) типе наследования

Одним из признаков, Y-сцепленное наследование которого у человека все еще обсуждается, является гипертрихоз ушной раковины, или наличие волос на внешнем крае ушной раковины. Предполагают, что в коротком плече Y-хромосомы кроме этого гена находятся гены, определяющие мужской пол. В 1955 г. у мыши описан определяемый Y-хромосомой трансплантационный антиген, названный HY. Возможно, он является одним из факторов половой дифференцировки мужских гонад, клетки которых имеют рецепторы, связывающие этот антиген. Связанный с рецептором антиген активизирует развитие гонады по мужскому типу (см. разд. 3.6.5.2; 6.1.2). Этот антиген в процессе эволюции остался почти неизменным и встречается в организме многих видов животных, в том числе и человека. Таким образом, наследование способности к развитию гонад по мужскому типу определяется голандрическим геном, расположенным в Y-хромосоме (рис. 6.32).

Близнецовый метод

Этот метод заключается в изучении закономерностей наследования признаков в парах одно- и двуяйцевых близнецов. Он предложен в 1875 г. Гальтоном первоначально для оценки роли наследственности и среды в развитии психических свойств человека. В настоящее время этот метод широко применяют в изучении наследственности и изменчивости у человека для определения соотносительной роли наследственности и среды в формировании различных признаков, как нормальных, так и патологических. Он позволяет выявить наследственный характер признака, определить пенетрантность аллеля, оценить эффективность действия на организм некоторых внешних факторов (лекарственных препаратов, обучения, воспитания).

Суть метода заключается в сравнении проявления признака в разных группах близнецов при учете сходства или различия их генотипов. Монозиготные близнецы, развивающиеся из одной оплодотворенной яйцеклетки, генетически идентичны, так как имеют 100% общих генов. Поэтому среди монозиготных близнецов наблюдается высокий процент конкордантных пар, в которых признак развивается у обоих близнецов. Сравнение монозиготных близнецов, воспитывающихся в разных условиях постэмбрионального периода, позволяет выявить признаки, в формировании которых существенная роль принадлежит факторам среды. По этим признакам между близнецами наблюдается дискордантность, т.е. различия. Напротив, сохранение сходства между близнецами, несмотря на различия условий их существования, свидетельствует о наследственной обусловленности признака.

Сопоставление парной конкордантности по данному признаку у генетически идентичных монозиготных и дизиготных близнецов, которые имеют в среднем около 50% общих генов, дает возможность более объективно судить о роли генотипа в формировании признака. Высокая конкордантность в парах монозиготных близнецов и существенно более низкая конкордантность в парах дизиготных близнецов свидетельствуют о значении наследственных различий в этих парах для определения признака. Сходство показателя конкордантности у моно- и дизиготных близнецов свидетельствует о незначительной роли генетических различий и определяющей роли среды в формировании признака или развития заболевания. Достоверно различающиеся, но достаточно низкие показатели конкордантности в обеих группах близнецов дают возможность судить о наследственной предрасположенности к формированию признака, развивающегося под действием факторов среды.

Установление соотносительной роли наследственности и среды в развитии различных патологических состояний позволяет врачу правильно оценить ситуацию и проводить профилактические мероприятия при наследственной предрасположенности к заболеванию или осуществлять вспомогательную терапию при его наследственной обусловленности.

Трудности близнецового метода связаны, во-первых, с относительно низкой частотой рождения близнецов в популяции (1:86-1:88), что осложняет подбор достаточного количества пар с данным признаком; во-вторых, с идентификацией монозиготности близнецов, что имеет большое значение для получения достоверных выводов.

Для идентификации монозиготности близнецов применяют ряд методов. 1. Полисимптомный метод сравнения близнецов по многим морфологическим признакам (пигментации глаз, волос, кожи, форме волос и особенностям волосяного покрова на голове и теле, форме ушей, носа, губ, ногтей, тела, пальцевым узорам). 2. Методы, основанные на иммунологической идентичности близнецов по эритроцитарным антигенам (системы АВО, MN, резусу), по сывороточным белкам (γ-глобулину). 3. Наиболее достоверный критерий монозиготности предоставляет трансплантационный тест с применением перекрестной пересадки кожи близнецов.

Несмотря на трудоемкость близнецового метода и возможность ошибок при определении монозиготности близнецов, высокая объективность выводов делает его одним из широко применяемых методов генетических исследований у человека.

ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИЗНАКОВ ЧЕЛОВЕКА И МЕТОДЫ ИХ ИЗУЧЕНИЯ

ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД

При изучении наследования нормальных и патологических признаков человека используют различные методы. Наиболее универсальным является генеалогический, т. е. метод родословных. Его сущность заключается в прослеживании передачи признака (болезни) среди родственников больного в нескольких поколениях. В медицинской генетике метод чаще называют клинико-генеалогическим, поскольку речь идет об изучении патологических признаков в семье с помощью приемов клинического обследования. В отличие от морфологических, иммунологических, биохимических и прочих специальных методов, требующих подчас сложного оборудования и длительного кропотливого лабораторного анализа, клинико-генеалогический метод относительно прост, доступен каждому практическому врачу. В то же время с его помощью можно получить немало полезной информации, что будет способствовать постановке правильного диагноза, а следовательно, назначению адекватного лечения и проведению необходимых профилактических мероприятий. Например, невральная амиотрофия Шарко - Мари и миотоническая дистрофия (наследственные болезни нервно-мышечной системы) имеют сходную клиническую картину (атрофии дистальной группы мышц с последующим парезом). Однако невральная амиотрофия Шарко - Мари наследуется по аутосомно-рецессивному типу, а миотоническая дистрофия - по аутосомно-доминантному. Установление типа наследования является решающим в постановке диагноза, от которого зависит прогноз для больного (болезнь Шарко - Мари приводит к инвалидности в течение 5-6 лет; миотоническая дистрофия течет более доброкачественно и работоспособность сохраняется длительное время), прогноз здоровья потомства этих больных и их лечение.

Одной из основных задач клинико-генеалогического метода является установление наследственного характера болезни. Если в семье встречается один и тот же признак или болезнь несколько раз, то в этом случае можно думать о наследственной природе или семейном характере болезни. Для установления наследственного характера патологии требуется большая тщательность сбора сведений о родственниках больного, полное клиническое и специальное лабораторное и инструментальное обследование определенного круга лиц в родословной (см. ниже). Чтобы не сделать ошибочного заключения о наследственном характере болезни там, где его нет, следует помнить о существовании уже упоминавшихся фенокопий наследственных болезней. Например, микроцефалия в сочетании с умственной отсталостью может явиться следствием редкой моногенной рецессивной мутации. В то же время некоторые препараты, принимаемые матерью во время беременности, или рентгеновское облучение плода могут вызвать аналогичные дефекты и представлять собой фенокопию генетически обусловленного заболевания. Подчас обнаруживаются случаи семейных заболеваний, обусловленных однотипным воздействием различных вредных факторов окружающей среды. "Накопление" болезни в родословной может наблюдаться, например, при семейном характере некоторых профессий. Одни и те же профессиональные вредности могут вызывать сходные заболевания у членов одной семьи. Если исключается действие сходных внешних факторов, можно предположить наследственный характер болезни. После того как обнаружен наследственный характер болезни, клинико-генеалогический метод позволяет установить тип наследования болезни: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный доминантный или рецессивный. В случаях таких распространенных заболеваний с наследственной предрасположенностью, как артериальная гипертония, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и другие, с помощью клинико-генеалогического метода можно выявить роль наследственности в происхождении патологии.

Клинико-генеалогический метод имеет большое значение в клинической медицине в плане своевременной диагностики наследственных болезней. Некоторые болезни имеют типичную, легко выявляемую клиническую картину, относительно часто встречаются и поэтому легко диагностируются (например, гемофилия, полидактилия, дальтонизм). Другие наследственные болезни встречаются редко, а для некоторых имеются лишь единичные описания в мировой литературе. Распознать такие болезни практическому врачу трудно. Генеалогический метод дает возможность определить тип наследования болезни и тем самым нередко уточнить ее форму, поскольку для каждой наследственной патологии характерна передача по определенному типу. Особенности передачи наследственных болезней, устанавливаемые с помощью этого метода, позволяют правильно подойти к анализу ранних клинических симптомов, выявляемых у некоторых членов изучаемой семьи, и имеют дифференциально-диагностическое значение. Так, затруднена диагностика основных форм миопатии в начальных стадиях: псевдогипертрофической, ювенильной и плече-лопаточно-лицевой. Изучение генеалогических данных может помочь правильно оценить клинические симптомы болезни, определить ее форму, поскольку для псевдогипертрофической формы характерен сцепленный с полом тип наследования, для ювенильной - аутосомно-доминантный. С этих позиций данные генеалогического метода имеют большое значение для современной диагностики наследственных болезней - до развития выраженных стадий заболевания.

Генеалогический метод дает возможность определить круг лиц в родословной, нуждающихся в детальных исследованиях для выявления гетерозиготного носительства мутантного гена, что особенно важно для медико-генетического консультирования лиц с аутосомно-рецессивными и Х-сцепленными болезнями. Анализ родословной позволяет выявить родственников, нуждающихся в дополнительном обследовании.

В клинической медицине клинико-генеалогический метод служит и основой для изучения гетерогенности (многообразия) наследственных болезней. Принцип генетической гетерогенности состоит в том, что сходные по клиническим данным болезни могут быть вызваны мутациями в разных генах. Примером генетической гетерогенности является врожденная катаракта, которая может быть обусловлена аутосомно-рецессивным, аутосомно-доминантным генами и рецессивным геном, локализованным в хромосоме X. При этом клинические проявления будут совершенно идентичными. Используя клинико-генеалогический метод, можно определить характер наследования в конкретной семье. Генетическая гетерогенность выявлена для многих моногенных болезней.

Генеалогический метод широко используется при медико-генетическом консультировании, в частности для определения прогноза потомства в семьях, где есть или предполагается появление больного с наследственной патологией (см. ниже).

Применение клинико-генеалогического метода в клинической медицине для решения указанных выше вопросов можно рекомендовать в некоторых конкретных ситуациях, когда у больного и его родственников выявляются:

  • известное моногенное заболевание;
  • болезни с наследственной предрасположенностью (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, шизофрения и др.);
  • аналогичные заболевания или симптомы у нескольких членов семьи;
  • хронические прогрессирующие заболевания неясного происхождения, не поддающиеся обычной терапии. Это может указывать, например, на иммунодефицитные состояния, муковисцидоз и т. д. Так, если у ребенка в раннем детском возрасте развивается острая пневмония, которая затем повторяется, становится затяжной, хронической и не поддается лечению, можно предположить муковисцидоз - наследственную патологию эндокринных желез;
  • непереносимость некоторых пищевых продуктов (например, молока при галактоземии, белка злаков при целиакии и т. д.);
  • извращенная реакция на действие лекарственных веществ. Например, появление гемолиза эритроцитов при лечении сульфаниламидами может быть вызвано генетически обусловленной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ);
  • различные аллергические заболевания в семье (например, аллергозы встречаются при некоторых патологиях обмена веществ);
  • кровное родство родителей больного ребенка;
  • отягощенный акушерский анамнез (бесплодие, выкидыши, мертворождения, ранняя детская смертность, воздействие вредных факторов в период беременности);
  • врожденные пороки развития, особенно множественные.

В генеалогическом методе условно можно выделить два этапа: составление родословной и генеалогический анализ.

МЕТОДИКА СОСТАВЛЕНИЯ РОДОСЛОВНОЙ

Сбор генеалогической информации о наличии среди родственников больного тех или иных заболеваний может проводиться разными методами: опрос, очное и заочное анкетирование, личное обследование членов семьи. Основные трудности при применении клинико-генеалогического метода обычно бывают связаны с недостаточным объемом получаемой информации или ее искажением. Это обусловлено тем, что многие люди не знают состояние здоровья и причин смерти даже ближайших родственников и тем более родственников по линии мужа или жены. Естественно, чем больше членов семьи будет непосредственно опрошено, тем выше шансы на получение более достоверных и полных сведений. Необходимо объяснить больному цель тщательного опроса.

Иногда искажение сведений о родственниках жены (мужа) возникает при желании переложить на них "вину" за наследственную болезнь у ребенка. В таких случаях целесообразно опросить каждого из супругов отдельно, соблюдая тайну результатов опроса. Подчас больные сознательно скрывают сведения о наследственных болезнях, особенно таких, как нарушения психики, интеллекта, врожденные пороки развития, а также случаи тяжелых наследственных болезней у детей.

Ограниченность информации, получаемой при сборе сведений со слов, связана с особенностями самого метода, но в значительной степени зависит от умения провести опрос пациентов и установить с ними соответствующий психологический контакт, что особенно важно в работе семейного врача.

Метод анкетирования - второй прием, применяемый для сбора генеалогических данных. Он может дополнять первый или использоваться самостоятельно. Иногда его результаты оказываются более достоверными, чем метода непосредственного опроса пациента. Анкеты заполняют больные, его родственники или лечащий врач. Анкеты содержат различный перечень вопросов в зависимости от целей проводимого обследования. Метод заочного анкетирования применяется в том случае, если родственники больного проживают, например, в другом городе и недоступны для обследования, а получение медицинской информации от них крайне необходимо.

При составлении родословной с целью постановки или же подтверждения диагноза можно использовать выписки из историй болезни, карты новорожденного, протоколы патолого-анатомических исследований.

Молекулярные основы наследственной патологии Ферментопатии Лечение наследственных болезней Заместительная терапия Витаминотерапия Индукция и ингибиция метаболизма Хирургическое лечение Диетотерапия Эффективность лечения мультифакториальных болезней в зависимости от степени наследственного отягощения у больных Разрабатываемые методы лечения Профилактика врожденной патологии у женщин из групп повышенного риска Клиническая фармакогенетика Наследственные дефекты ферментных систем, выявляемые при применении лекарств Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях обмена веществ Наследственная обусловленность кинетики и метаболизма лекарств Генетические основы тестирования индивидуальной чувствительности к лекарствам Медико-генетическое консультирование Задачи и показания для проведения консультации Принципы консультирования Этапы консультирования Пренатальная диагностика врожденных пороков развития и наследственных болезней Проблемы медико-психологической реабилитации больных с врожденными болезнями и членов их семей Умственная отсталость Дефекты зрения и слуха Аномалии опорно-двигательного аппарата Приложения Блок информации N 1 - ишемическая болезнь сердца Блок информации N 2 - сахарный диабет Блок информации N 3 - язвенная болезнь Блок информации N 4 - врожденные пороки развития на примере расщелины губы и/или неба Литература [показать]

  1. Андреев И. О фавизме и его этиопатогенезе//Современные проблемы физиологии и патологии детского возраста. - М.: Медицина, 1965. - С. 268-272.
  2. Анненков Г. А. Диетотерапия наследственных болезней обмена веществ//Вопр. питания. - 1975. - № 6. - С. 3-9.
  3. Анненков Г. А. Генная инженерия и проблема лечения наследственных болезней человека//Вестн. АМН СССР. - 1976. - № 12. - С. 85-91.
  4. Барашнев Ю. И., Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни обмена веществ у детей. - Л.: Медицина, 1978. - 319 с.
  5. Барашнев Ю. И., Розова И. Н., Семячкина А. Н. Роль витамина Be в лечение детей с наследственной патологией обмена веществ//Вопр. питания. - 1979. - № 4. - С. 32-40.
  6. Барашнев Ю. И., Руссу Г. С., Казанцева Л. 3. Дифференциальный диагноз врожденных и наследственных заболеваний у детей. - Кишинев: Штиинца, 1984. - 214 с,
  7. Барашнева С. М., Рыбакова Е. П. Практический опыт организации и применения диетического лечения при наследственных энзимопатиях у детей//Педиатрия. - 1977. - № 7. - С. 59-63.
  8. Бочков Н. П. Генетика человека. - М.: Медицина, 1979. - 382 с.
  9. Бочков Н. П., Лильин Е. Т., Мартынова Р. П. Близнецовый метод//БМЭ. - 1976. - Т. 3. - С. 244-247.
  10. Бочков Н. П., Захаров А. Ф., Иванов В. П. Медицинская генетика.- М.: Медицина, 1984. - 366 с.
  11. Бочков Н. П. Профилактика наследственных болезней//Клин. мед. - 1988. - № 5. - С. 7-15.
  12. Буловская Л. Н., Блинова Н. Н., Симонов Н. И. и др. Фенотипические изменения в ацетилировании у опухолевых больных//Вопр. онкол. - 1978. - Т. 24, № 10. - С. 76-79.
  13. Вельтищев Ю. Е. Современные возможности и некоторые перспективы лечения наследственных болезней у детей//Педиатрия. - 1982. - № П. -С. 8-15.
  14. Вельтищев Ю. E., Каганова С. Ю., Таля В. А. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. - М.: Медицина, 1986. - 250 с.
  15. Генетика и медицина: Итоги XIV Международного генетического конгресса/Под ред. Н. П. Бочкова. - М.: Медицина, 1979.- 190 с.
  16. Гиндилис В. М., Финогенова С. А. Наследуемость характеристик пальцевой и ладонной дерматоглифики человека//Генетика.- 1976. - Т. 12, № 8. - С. 139-159.
  17. Гофман-Кадошников П. Б. Биологические основы медицинской генетики. - М.: Медицина, 1965. - 150 с.
  18. Гринберг К. Н. Фармакогенетика//Журн. Всесоюзн. хим. об-ва. - 1970. - Т. 15, № 6. - С. 675-681.
  19. Давиденков С. Н. Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии. - Л., 1947. - 382 с.
  20. Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С. Клиническая генетика. - Л.: Медицина, 1975. - 431 с.
  21. Давиденкова Е. Ф., Шварц Е. И., Розеберг О. А. Защита биополимеров искусственными и естественными мембранами в проблеме лечения наследственных заболеваний//Вестн. АМН СССР. - 1978.- № 8. - С. 77-83.
  22. Джавадов Р. Ш. К выявлению фавизма в Азербайджанской ССР// Азерб. мед. журн. - 1966. - № 1. - С. 9-12.
  23. Добровская М. П., Санкина Н. В., Яковлева А. А. Состояние процессов ацетилирования и некоторые показатели липидного обмена при инфекционном неспецифическом артрите у детей//Вопр. охр. мат. - 1967. - Т. 12, № 10. - С. 37-39.
  24. Замотаев И. П. Побочное действие лекарств. - М.: ЦОЛИУВ, 1977. - 28 с.
  25. Заславская Р. М., Золотая Р. Д., Лильин Е. Т. Метод близнецовых исследований "контроля по партнеру" в оценке гемодинамических эффектов нонахлазина//Фармакол. и токсикол. - 1981. - № 3.- С. 357.
  26. Игнатова М. С., Вельтищев Ю. Е. Наследственные и врожденные нефропатии у детей. -Л.: Медицина, 1978. - 255 с.
  27. Идельсон Л. И. Нарушения порфиринового обмена в клинике. - М.: Медицина, 1968. - 183 с.
  28. Кабанов М. М. Реабилитация психически больных. - 2-е изд. - Л.: Медицина, 1985. - 216 с.
  29. Калинин В. Н. Достижения в молекулярной генетике//Достижения современной генетики и перспективы их использования в медицине. - Серия: Медицинская генетика и иммунология. - ВНИИМИ, 1987. - № 2. - С. 38-48.
  30. Канаев И. И. Близнецы. Очерки по вопросам многоплодия. - М.-Л.: Изд. АН СССР, 1959.- 381 с.
  31. Козлова С. И. Медико-генетическое консультирование и профилактика наследственных болезней//Профилактика наследственных болезней (сборник трудов)/Под ред. Н. П. Бочкова. - М.: ВОНЦ, 1987.- С. 17-26.
  32. Кошечкин В. А. Выделение генетических факторов риска ишемической болезни сердца и их использование при диспансеризации//Профилактика наследственных болезней (сборник трудов)/Под ред. Н. П. Бочкова.- М.: ВОНЦ, 1987.- С. 103-113.
  33. Краснопольская К. Д. Достижения в биохимической генетике//Достижения современной генетики и перспективы их использования в медицине. - Серия: Медицинская генетика и иммунология. - ВНИИМИ, 1987. - № 2. - С. 29-38.
  34. Ладодо К. С., Барашнева С. М. Успехи диетотерапии в лечении наследственных заболеваний обмена у детей//Вестн. АМН СССР.- 1978. - № 3. - С. 55-60.
  35. Лильин Е. Т., Мексин В. А., Ванюков М. М. Фармакокинетика сульфалена. Связь между скоростью биотрансформации сульфалена и некоторыми фенотипическими признаками//Хим.-фарм. журн. - 1980. - № 7. - С. 12-16.
  36. Лильин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику. - М.: Медицина, 1984. - 186 с.
  37. Лильин Е. Т., Островская А. А. Влияние наследственного отягощения на течение и эффективность лечения хронического алкоголиз-ма//Сов. мед. - 1988. - № 4. - С. 20-22.
  38. Медведь Р. И., Луганова И. С. Случай острой гемолитической анемии - фавизма в Ленинградской области//Вопр. гематол. и переливания крови. - 1969. -Т. 14, № 10. - С. 54-57.
  39. Методические рекомендации по организации в Белоруссии медико-генетического обследования детей с хромосомными болезнями. - Минск, 1976. - 21с.
  40. Никитин Ю. П., Лисиченко О. В., Коробкова Е. Н. Клинико-генеалогический метод в медицинской генетике. Новосибирск: Наука, 1983. - 100 с.
  41. Основы цитогенетики человека / Под ред. А. А. Прокофьевой-Бельговской. - М.: Медицина, 1969. - 544 с.
  42. Покровский А. А. Метаболические аспекты фармакологии и токсикологии пищи. - М.: Медицина, 1979. - 183 с.
  43. Спиричев В. Б. Наследственные нарушения обмена и функции витаминов//Педиатрия. - 1975. - № 7. - С. 80-86.
  44. Столин В. В. Самосознание личности. - М.: Изд-во МГУ, 1983. - 284 с.
  45. Таболин В. А., Бадалян Л. О. Наследственные болезни у детей. - М.: Медицина, 1971. - 210 с.
  46. Фармакогенетика. Серия технических докладов ВОЗ, № 524. - Женева, 1975. - 52 с.
  47. Холодов Л. Е., Лильин Е. Т.. Мексин В. А., Ванюков М. М. Фармакогенетика сульфалена. II Популяционно-генетический аспект//Генетика. - 1979. - Т. 15, № 12. - С. 2210-2214.
  48. Шварц Е. И. Итоги науки и техники. Генетика человека/Под ред. Н. П. Бочкова. - М.: ВИНИТИ АН ССР, 1979.-Т. 4.- С. 164-224.
  49. Эфроимсон В. П., Блюмина М. Г. Генетика олигофрений, психозов, эпилепсий. - М.: Медицина, 1978. - 343 с.
  50. Asberg М., Evans D.. Sjogvest F. Genetic control of nortriptiline plasma levels in man: a study of proposit with high plasma concentration//J. med. Genet.- 1971. - Vol. 8. - P. 129-135.
  51. Beadl J., Tatum T. Genetic control of biochemical reactions in neurospora//Proc. Nat. Acad. Sci. - 1941, - Vol. 27. - P. 499-506.
  52. Bourne J., Collier H.. Somers G. Succinylcholine muscle relaxant of short action//Lancet.- 1952. - Vol. 1. - P. 1225-1226.
  53. Conen P., Erkman B. Frequency and occurrence of chromosomal syndromes D-trisomy//Amer. J. hum. Genet. - 1966. - Vol. 18. - P. 374-376.
  54. Cooper D., Schmidtke Y. Diagnosis of genetic disease using recombinant DNA//Hum. genet. - 1987. - Vol. 77. - P. 66-75.
  55. Costa Т., Seriver C.. Clulds B. The effect of mendelian disease on human health: a measurement//Amer. J. med. Genet. - 1985. - Vol. 21. - P. 231-242.
  56. Drayer D., Reidenberg M. Clinical consequences of polymorphic acety-lation of basic drugs//Clin. Pharmacol. Ther.- 1977. - Vol. 22, N. 3. - P. 251-253.
  57. Evans D. An improved and simplified method of detecting the acetylator phenotype//J. med. Genet.- 1969. - Vol. 6, N 4. - P. 405-407.
  58. Falconer D. S. Introduction to quantitative genetics. - London: Oliver and Boyd, 1960. - 210 p.
  59. Ford С. E., Hamarton J. L. The chromosomes of man//Acta genet, et statistic, med. - 1956. - Vol. 6, N 2. - P. 264.
  60. Garrod A. E. Inborn errors of metabolism (Croonian Lectures)//Lancet. - 1908. - Vol. 1, N 72. - P. 142-214.
  61. Jacobs P. A., Baikie A. J. Court Brown W. M. et al. Evidence of existence of human "superfemale"//Lancet. - 1959. - Vol. 2. - P. 423.
  62. Kaousdian S., Fabsetr R. Hereditability of clinical chemistries in an older twin//J. Epidemiol. - 1987. - Vol. 4, N 1, -P. 1 - 11.
  63. Karon М., Imach D., Schwartz A. Affective phototherapy in congenital nonobstructive, nonhemolytic jaundice//New Engl. J. Med. - 1970. - Vol. 282. - P. 377-379.
  64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d’une chromosome 5//C. R. Acad. Sci.- 1963. - Vol. 257.- P. 3098-3102.
  65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black М., Timbretl J. Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydranize//Clin. Pharmacol. Ther. - 1975. - Vol. 18, N 1. - P. 70-79.
  66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. New information on the clinical implication of individual variation in the metabolic handing of antituberculosis drug, particularly isoniazid//Transactions of Conference of the Chemotherapy of Tuberculosis. - Washington: Veter. Administ., 1958.- Vol. 17.- P. 77-81.
  67. Moore К. L., Barr M. L. Nuclear morphology, according to sex, in human tissues//Acta anat. - 1954. - Vol. 21. - P. 197-208.
  68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 cas//Sem. Hop. (Paris).- 1970.- Vol. 46, N 50. - P. 3295-3301.
  69. Simpson N. E., Kalow W. The "silent" gene for serum cholinesterase//Amer. J. hum. Genet. - 1964. - Vol. 16, N 7. - P. 180-182.
  70. Sunahara S., Urano М., Oqawa M. Genetical and geographic studies on isoniazid inactivation//Science. - 1961. - Vol. 134. - P. 1530- 1531.
  71. Tjio J. H., Leva N. A. The chromosome number of men//Hereditas. - 1956.- Vol. 42, N 1, - P. 6.
  72. Tocachara S. Progressive oral gangrene, probably due to a lack of catalase in the blood (acatalasaemia)//Lancet.- 1952. - Vol. 2.- P. 1101.

Содержание

Наука о наследственности долгое время считалась чем-то сродни шарлатанству. Неслучайно даже в середине 20 века генетика считалась лженаукой, а в СССР ее представители подвергались преследованию. Позже все встало на свои места, генетика заняла почетное место среди фундаментальных наук, которые занимаются изучением живого и растительного мира. Генеалогический метод является одной из разновидностей генетического исследования: изучается родословная человека, что помогает выявить тенденцию к наследованию наследственных признаков.

Что такое генеалогический метод исследования

Метод анализа родословной был изложен в конце 19 века Ф. Гальтоном, позже Г. Юстом были даны единые уловные обозначения при составлении генеалогического древа. Суть исследования – составление подробной родословной человека и последующий его анализ с целью выявить определенные признаки, которым привержены члены одной семьи, а также наличие наследственных заболеваний. Сейчас появляются новые лабораторные методы проведения исследований, но консультирование специалистом по составлению родословной до сих пор находит применение в медицине и прикладной науке.

Для чего используют

В прикладной науке генеалогический метод используется для изучения принципов распространения среди членов одной семьи различных наследственных признаков: веснушки, способность сворачивать язык в трубочку, короткопалость, сросшиеся пальцы, рыжие волосы, склонность к диабету, заячья губа и прочее. Причем выделяется несколько типов наследования – аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с полом.

В медицине клинико-генеалогический метод помогает выявить наличие патологических признаков и вероятность их наследования. Зачастую картина становится ясна и без дополнительных исследований (анализ плацентарной жидкости на наличие генетических заболеваний). Главное – установить наследственный признак и просчитать вероятность его проявления в будущих поколениях.

В чем заключается сущность генеалогического метода

Главный инструмент генеалогического анализа – сбор информации об индивидууме и его семье. При помощи составления подробных родословных появляется возможность выделить тот или иной наследственный признак. В медицине такая методика называется клинико-генеалогической. Специалист изучает родословные связи и пытается выявить наследственные признаки, проследить их наличие у близких и дальних родственников. Генеалогический метод состоит из двух этапов – составления родословной и ее подробного анализа.

Задачи

Основной плюс генеалогического метода – его универсальность. Он применяется при решении теоретических и практических задач, например, при определении вероятности наследования некоторых заболеваний:

  • выявление генетического признака;
  • установление его как наследственного;
  • определения типа исследования и пенетарности гена;
  • вычисление вероятности его наследования;
  • определение интенсивности мутационного процесса;
  • составление генетических карт хромосом.

Цели

Основная цель генеалогического анализа в медицине – диагностика наследственных патологий. При этом составление родословной является одним из этапов исследования, которое выявляет возможность наследования определенного генетического признака. Речь идет не только о таких наследственных особенностях, как рыжие волосы или короткопалость, аномалии характера, но и о серьезных заболеваниях, которые могут передаваться по наследству, например, шизофрения, муковисцидоз или гемофилия.

Генетический анализ на наследственные заболевания у беременных

Любая пара, ожидающая ребенка, может обратиться к генетику с целью выяснить, не ли у их будущего ребенка каких-либо генетических отклонений. В некоторых случаях консультация генетика является обязательной:

  • возраст родителей (более 35 лет у матери и 40 лет у отца);
  • в семье уже есть дети с генетическими заболеваниями;
  • неблагоприятные условия жизни одного из родителей (плохая экология, злоупотребление алкоголем и наркотиками);
  • мать во время болезни перенесла какое-либо серьезное инфекционное заболевание;
  • один из родителей болен психическим заболеванием;

Профессиональное генеалогическое исследование является одним из видов генетических исследований, которые проводят для будущих родителей. Другие методы исследования наследственности человека включают в себя:

  • ультразвуковая диагностика;
  • исследование околоплодных вод (амниоцентез);
  • исследование на предмет возможных последствий после перенесенных во время беременности инфекций (плацентоцентез);
  • генетическое исследование пуповинной крови (кордоцентез).

Этапы генеалогического метода

При составлении родословной и последующем ее анализе врач-генетик действует поэтапно. Выделяются три основных:

  1. Определяется пробанд для которого составляется подробная родословная. При ожидании ребенка пробандом почти всегда является мать, в остальных случаях – носитель наследственного признака.
  2. Составление родословной, при этом собирается анамнез пробанда и его родственные связи.
  3. Анализ родословной и вывод о вероятности и типе наследования признака.

Составление родословной

При медико-генетическом консультировании за основу берется пробанд – человек, который предположительно является носителем наследственного признака или страдающий генетическим заболеванием. Родословная составляется со слов исследуемого, при этом для точности картины необходимо собрать сведения о трех, а то и четырех поколениях его семьи. Кроме того, специалисты опрашивают самого пробанда и проводят визуальный осмотр на предмет наличия и степени выраженности наследственного признака.

Все сведения записываются в медико-генетическую карту в следующем порядке:

  • информация о пробанде – наличие наследственного признака или генетических заболеваний, состояние, акушерский анамнез, психический анамнез, национальность и место жительства;
  • сведения о родителях, братьях и сестрах (сибсах);
  • данные о родственниках со стороны матери и отца.

Символика генеалогического метода

В генеалогических таблицах используются определенные символы, которые были разработаны в 1931 году Г. Юстом. Женский пол в них обозначен кружком, мужской – квадратом. Некоторые ученые применяют для женского рода «Зеркало Венеры» (кружок с крестиком), а для мужского «Щит и копье Марса» (кружок со стрелкой). Сибсов располагают на одной линии с пробандом, номера поколений показаны в виде римских цифр, родственники одного поколения – арабских.

Генеалогический анализ

Использование анализа родословной помогает выявить наследственный признак, как правило, патологический. Это устанавливается, если он встречается более двух раз в нескольких поколениях. После этого осуществляется оценка типа наследования (аутосомно-рецессивный, аутсомно-доминантный, или сцепленный с полом). Далее идут выводы о вероятности появления наследственного признака у детей членов родословной и при необходимости указание для направления на дополнительные генетические исследования.

Наследственный характер признака

Аутсомно-доминантный тип наследования определяется при полном доминировании признака, к ним относятся цвет глаз, веснушки, структура волос и т.д. В случае болезни:

  • наследование идет в равной степени у женщин и мужчин;
  • имеются больные по вертикали (в поколениях) и горизонтали (братья и сестры);
  • у больных родителей высока вероятность наследования патологического гена;
  • при наличии большого родителя риск наследования составляет 50%.

Аутсомно-рецессивный тип:

  • носителями являются братья-сестры – по горизонтальной линии;
  • в родословной немого носителей среди родных пробанда;
  • мать и отец носителя здоровы, но могут быть носителями рецессивного гена, при этом вероятность, что ребенок унаследует патологический признай – 25%.

Существует тип наследственности, сцепленной с полом:

  • доминантное Х-сцепление – проявляется у обоих полов, но передается по женской линии;
  • рецессивное Х-сцепление – передается только мужчинам от матерей, причем дочери будут здоровы, а сыновья – больны с разной вероятностью;
  • У-сцепленное (голандрическое) – передается по мужской линии;

Тип наследования и пенетрантности гена


Определение групп сцепления и картирования хромосом

Изучение мутационного процесса

Клинический анализ родословной изучает изменчивость мутационных процессов, при этом метод является полезным при анализе возникновения «нетипичных» или «спонтанных» мутаций, к примеру, синдром Дауна. Изучается различие мутаций эпизодического характера от закономерных генных процессов в рамках одной семьи. При этом рассматриваются следующие факторы мутаций:

  • возникновение мутации;
  • интенсивность процесса;
  • факторы, способствовавшие появлению.

Анализ взаимодействия генов

При медико-генеалогическом анализе выявляются процессы взаимодействия генов, которые помогают расшифровать обусловленность появления патологических наследственных признаков в рамках одной семьи. Тщательно разработанная родословная становится фундаментом для дальнейших исследований интенсивности развития мутации генов, выявления типа наследования и вероятность получения гена у наследников пробанда.

Гомо и гетерозиготность родителей

Совокупность наследственных признаков переходит к нам от родителей. Ген, полученный от обоих родителей, будет называться гомозиготным. Если у матери и отца кудрявые волосы, то ген, отвечающий за структуру волос, определяется как гомозиготный. Если же у матери волосы прямые, а у отца кудрявые, то ген структуры волос определяется как гетерозиготный. У ребенка может быть гомозиготный ген цвета глаз и гетерозиготный ген цвета волос. В случае полного доминирования гена, признак наследуется почти со 100% вероятностью по вертикальной линии.

Похожие публикации